سندرم داون ( Down Syndrome ) یا تریزومی 21 شایع ترین علت ژنتیکی عقب ماندگی ذهنی است.
در کشور ما بیش از 100 هزار نفر به این بیماری مبتلا هستند. با اینکه میزان شیوع این بیماری در نوزادان مادران باردار با سن بیش از 35 سال افزایش می یابد، بیش از 60% نوزادان مبتلا به سندرم دان از مادران بالای 35 سال به دنیا می آیند.

 این مسئله اهمیت بررسی سندرم داون را برای تمامی مادران باردار مشخص می کند.
در حال حاضر در جهان نرم افزارهایی تهیه شده است که با ورود نتایج آزمایش ها و مشخصات مادر ریسک ابتلای جنین به ناهنجاری های کروموزومی از جمله سندرم داون، تریزومی 13، تریزومی 18، NTD و سندم SLO را مشخص می نماید.
این روش غربالگری از سال 1987 به عنوان روش استاندارد غربالگری ناهنجاری های کروموزومی در اکثر کشورهای توسعه یافته انجام می شود و دارای توانایی تشخیص بالای 80% می باشد.

روش های غربالگری دوران بارداری

برای هر خانم باردار به طور کلی احتمال داشتن فرزند با نقایص مادرزادی وجود دارد اگر چه این احتمال زیاد نیست اما با انجام تست های غربالگری می توان تا حد زیادی به میزان واقعی این احتمال پی برد.

نقایصی که در تستهای غربالگری دوران بارداری بررسی می شود عبارتند از:

1. اختلالات کروموزومی از قبیل سندرم داون و تریزومی 18 و تریزومی 13
2. اختلالات ساختمانی از قبیل نقص باز لوله عصبی (open neural tube defect) ، نقایص قلبی، نقایص آناتومی اندامها و ارگانهای داخلی بدن جنین

 سندرم داون یا تریزومی 21:

 این بیماری اولین بار توسط جان لنگدون داون در سال 1886 گزارش شد.
میزان شیوع آن در جمعیت 1 به 800 می باشد و شایعترین اختلال کروموزومی در انسان می باشد.
هر چه سن مادر بیشتر باشد خطر داشتن چنین نوزادی بیشتر است. به طور مثال برای یک زن 20 ساله میزان شیوع آن 1 در 1500 و در یک زن 35 ساله 1 در 270 می باشد.

این سندرم در دوران بارداری از طریق آزمایش و سونوگرافی غربالگری قابل شناسایی است.

وقتی تست های غربالگری مثبت می شود یعنی جنین احتمالا یکی از بیماریهای کروموزومی یا ژنتیکی را دارد ولی وقتی تست منفی باشد به معنای سالم بودن صد در صد جنین نیست بلکه به این معنی است که احتمال وجود نقص در نوزاد آنقدر پایین است که احتیاج به پیگیری ندارد.

 فاکتورهایی که در تست های غربالگری اندازه گیری می شود عبارتند از :

B-HCG :

اولین محصول قابل اندازه گیری جفت در خون است و در هفته های اول بارداری غلظت آن هر دو روز تقریبا دو برابر می شود و در هفته های 12-10 بارداری به حداکثر خود می رسد و سپس تا اواخر بارداری رو به کاهش می گذارد.

a FP (الفا فيتوپروتئين) :

 این ماده ابتدا در کیسه زرده و سپس در کبد جنین تولید می شود. میزان این ماده تا اواخر سه ماهه دوم افزایش می یاد و پس از آن رو به کاهش می گذارد.

Free B – HCG:

 توسط جفت تولید می شود Intact B.HCG دارای دو جزئ  a و B است. زیر واحد a مشابه زیر واحد a  در FH و FSH و TSH است، بنابراین اختصاصی نیست ولی زیر واحد B مختص  HCG است .

استریول غیر گونژوگه  (UE3):

این ماده در جفت، کبد وآدرنال جنین ترشح می شود. میزان آن تا اواخر بارداری افزایش می یابد. این ماده در کبد مادر با گلوکوروئید کونژوگه و از طریق کلیه دفع می شود .

Inhibin_A :

 که یک گلیکوپروتئین مترشحه از جفت است. سطح آن در هفته های 20-15 حاملگی تقریبا ثابت است و بعد از آن با شیب بسیار کم تا اواخر بارداری افزایش می یابد.

PAPP_A) pregnancy associated protein_A) :

از طریق تروفوبلاست جنینی تولید می شود.

(neural tube detect (NTD :

بر اساس نوع و ضخامت غشایی که بافت های جنینی را از مایع آمنیوتیک جدا می کند، به دو صورت باز و بسته است.
نوع بسته 10-5 % از نقصهای لوله عصبی را تشکیل می دهد و با نقص کمتر بافت های عصبی همراه است در این نوع افزایش سطح aFP قابل تشخیص نیست ولی در نوع باز سطح aFP افزایش می یابد.
معمول ترین نقص های لوله عصبی باز شامل آننسفال است که سطح aFP تا 6 برابر نرمال و در (open spine bifid) تا 4 برابر نرمال می رسد.

به جز نقص لوله عصبی تعدادی از عواملی که باعث افزایش سطح  aFP می شود عبارت اند از :

1. کاهش قابل توجه وزن مادر
2. نژاد سیاه پوست دارای سطح aFP 10%  بیشتر از نژاد سفید پوست است
3. حاملگی چند قلو
4. تغییر های جفت

نکته قابل توجه این است که ریسک NTD برخلاف سندرم داون مستقل از سن مادر است.

(A) تست های غربالگری :

غربالگری سه ماهه اول بارداری یا (double marker) :

این روش شامال اندازه گیری PAPP-A و free B-HCG در خون مادر و انجام سونوگرافی جهت اندازه گیری میزان nuchal tranclucency ) NT) یا تجمع مایع پشت گردن جنین است.
افزایش NT در سونوگرافی می تواند علامتی برای بروز سندرم داون یا تریزومی 18 یا وجود بیمار قلبی باشد، ولی قطعی نیست از آنجا که NT بعد از هفته 11 قابل اندازه گیری است، بنابراین سونوگرافی بعد از هفته 11 انجام می شود.
البته شاخص سونوگرافی دیگری هم برای سندرم داون وجود دارد که مهمترین آنها دیده نشدن استخوان بینی (nasal bone ) است  ولی به دلیل تفاوت نژادی کاربرد آن محدود شده است.

قدرت تشخیص سندرم داون در تست  double marker  همراه NT حدود 84% و بدون NT حدود 62% است بنابراین وجود عدد NT در گزارش سونوگرافی برای غربالگری سه ماهه اول مهم است.
تست double marker  بین هفته 11-13 هفته و 6 روز قابل انجام است مزیت این تست این است که چون زنان باردار قبل از هفته 14 از نتیجه آگاه می شوند می توانند برای مشاوره ژنتیک و  CVS  مراجعه کنند.
اشکال این تست این است که توانایی غربالگری نقص لوله عصبی(NTD) را ندارد و اگر کسی تست  double marker  انجام داد در سه ماهه دوم باید غربالگری ONTD با اندازه گیری  aFP  در آنها انجام شود.
اگر میزان aFP  بالا باشد باید یک هفته دیگر مجددا سطح آن اندازه گیری شود. اگر باز هم سطح ریسک بالا بود باید سونوگرافی آنومالی دقیق و یا آمنیوسنتز و یا اندازه گیری استیل کولین استراز و aFP  مایع آمنیوتیک انجام شود و در صورت تایید وجود spina bifida ختم حاملگی انجام شود .

در سندرم داون سطح free _B-HCG و HCG و inhibin-A افزایش و میزان aFP و UE3 و PAPP-A کاهش می یابد اما در تریزومی 18 و 13 هر دو مارکر کاهش می یابد.

غربالگری سه ماهه دوم :

شامل دو تست زیر است:

* تریپل تست (triple test) :

که شامل aFP و UE3 و B-HCG است که قدرت تشخیص آن حدود 70-60% است.

*کواد مارکر (quadriple test):

 که شامل aFP  و UE3 و B-HCG و Inhibin-A است  که قدرت تشخیص آن حدود 80% با مثبت کاذب 5% است .

تستهای تریپل و کواد در هفته های 20-15 بارداری قابل انجام است ولی بهترین زمان آن هفته17-15 است.
از آنجا که سونوگرافی دقیقترین راه برای محاسبه سن بارداری در محاسبات بسیار مهم است بنابراین این احتمال باید بیمار همراه خود سونوگرافی داشته باشد.
مزیت تست های غربالگری سه ماهه دوم توانایی آنها درتشخیص نقص لوله های عصبی (ONTD) است.

*غربالگری یکپارچه سه ماهه اول و دوم (integrated screening):

در این روش هم از مارکرهای سه ماهه اول ( و free-B HCG,PAPP-A ,NT) ) و هم از ماکرهای سه ماهه دوم (کواد مارکر) برای محاسبه ی ریسک ابتلا جنین به سندرم داون استفاده می شود.
در این تست سونوگرافی و آزمایش خون مرحله اول در هفته ی  14-11 و آزمایش خون مرحله ی دوم در هفته 18-15 صورت می گیرد و نتیجه تست بعد از انجام آزمایشات مرحله دوم کامل شده و گزارش می شود.
قدرت تشخیص این تست 90% با مثبت کاذب 5% است. در جاهایی که سونوگرافی NT قابل اعتمادی در دسترس نیست می توان بدون NT  غربالگری سه ماه اول را انجام داد که به آن Serum integrated  می گویند. میزان تشخیص این روش 86% است.

غربالگری seguential :

به دو صورت قدم به قدم (step wise) و مشروط (contingent) انجام می گیرد.
در روش step wise ابتدا در سه ماهه اول دابل مارکر صورت می گیرد اگر ریسک بالاتر از  cut off باشد بیمار برای مشاوره ژنتیک و انجام تست های تشخیصی CVS معرفی می گردد و اگر ریسک بدست آمده کمتر از cut off باشد، بیمار کاندید انجام غربالگری سه ماهه دوم (کواد) خواهد بود.

زنان باردار بر اساس نتایج غربالگری سه ماهه اول به سه دسته :

ریسک بالا ، ریسک متوسط و ریسک پایین تقسیم میشوند.

زنان با ریسک بالا (بالاتر از 1/40 ) برای انجام CVS  فرستاده می شوند

آنهایی که ریسک پایین دارند کمتر از 1/2000 دارند احتیاجی نیست که تست غربالگری دیگری در موردشان اجرا شود .

 زنانی که کد ریسک متوسط دارند (بین 1/40 و 1/2000 ) کاندید انجام غربالگری مرحله دوم (کواد) هستند.

(B) تستهای تشخیصی :

1- روش غیر تهاجمی : (روش cell free DNA)

در سال 1997 دانشمندان به وجود DNA  جنین در خون مادر پی بردند.
اصول این روش بر پایه اندازه گیری DNA  آزاد پلاسمای مادر است که متعلق به جنین می باشد و از سلول های مرده جفت آزاد می شود و برای انجام آن از چند میلی لیتر خون وریدی مادر استفاده می شود.
نیمه عمر این DNA  کمتر از دو ساعت است و بلافاصله بعد از تولد از خون مادر پاک می شود. بنابراین بارداری های قبلی اختلالی در نتیجه تست ندارد.

 DNA جنین در خون مادر از هفته دوازدهم بارداری به میزان کافی افزایش می یابد.
قدرت تشخیص این روش برای تریزومی 21 به میزان 99/9 درصد و با specificity 97/9 -99/7  درصد است.

2- تستهای تشخیصی تهاجمی :

این روش ها می تواند وجود نقص جنین را به طور یقین نشان دهند ولی این روش ها ریسک سقط جنین را افزایش می دهد و میزان خطر سقط حدود 1% است.

این روش ها شامل :

( CVS ( chorionic villus sampling

در این روش مقادیر کم سلول های جنین از روی جفت به وسیله ابزار مخصوصی از راه دهانه رحم گرفته می شود این تست در سه ماهه اول قابل انجام است.

آمنیو سنتز :

در این تست مقدار کمی از مایع آمنیوتیک که حاوی تعدادی سلول جنین است به وسیله سرنگ و تحت سونوگرافی گرفته می شود.
این تست در هفته 16 تا 20 بارداری انجام می شود .

در مورد بارداری های چند قلو تست های غربالگری با استفاده از مارکرهای سرمی دارای حساسیت کمتری است.

همچنین تست  Cell free DNA  قادر به نشخیص آناپلوئیدی در بارداری های چند قلویی نیست .